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Tratamiento de la Esclerosis Múltiple

01/09/2011 12:42
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Tratamiento de la Esclerosis Múltiple El abordaje terapéutico de la esclerosis múltiple incluye tres áreas diferenciadas, no excluyentes entre sí: tratamiento del brote, tratamiento modificador del curso de la enfermedad y tratamiento sintomático.Es además una enfermedad que requiere un abordaje desde múltiples disciplinas, como urología, psiquiatría y psicología, oftalmología, rehabilitación y fisioterapia, no siendo labor exclusiva de las y los neurologos.

TRATAMIENTO DEL BROTE El abordaje terapéutico de la esclerosis múltiple incluye tres áreas diferenciadas, no excluyentes entre sí: tratamiento del brote, tratamiento modificador del curso de la enfermedad y tratamiento sintomático.

Es además una enfermedad que requiere un abordaje desde múltiples disciplinas, como urología, psiquiatría y psicología, oftalmología, rehabilitación y fisioterapia, no siendo labor exclusiva de las y los neurologos.

TRATAMIENTO DEL BROTE

        Corticosteroides

Son empleados para el tratamiento de las recidivas, habiendo demostrado en varios estudios publicados eficacia a corto plazo, al acortar la duración e intensidad de los brotes. No está demostrado su efecto sobre el grado final de recuperación (ref Filippi et al, ref Anderson et al).

  No están bien definidas la dosis y duración óptimas, vía de administración, la utilidad de reducir de forma progresiva la dosis ni el tipo de corticosteroide.

El tratamiento habitual es metilprednisolona 1 gramo intravenoso al día, durante 3 o 5 días, seguido o no de pauta descendente de corticosteroides vía oral durante 2-3 semanas. Hay datos que indican que el tratamiento vía oral con dosis altas también sería efectivo en estos pacientes (ref Alan et al).

Tampoco está bien definido qué brotes tratar o no, pero en el caso de optar por el tratamiento es importante un inicio precoz. En general se tratan los brotes que producen discapacidad al paciente (motores, propioceptivos, visuales y cerebelosos), pudiendo no ser tratadas las recidivas leves. En la neuritis óptica aguda las dosis elevadas de MTP intravenosa podrían aumentar la velocidad y grado de recuperación (ref Busaferri et al). Los brotes sensitivos podrían tratarse con corticoides orales o no tratarse, según la intensidad de los síntomas. La dosis recomendada en estos casos es prednisona 1.5 mg/kg peso vía oral durante una semana con posterior pauta descendente.

Sus efectos beneficiosos pueden tardar días o semanas en aparecer. Si tras finalizar el tratamiento con corticoides reaparecen o empeoran los síntomas, es posible repetir un nuevo ciclo de metilprednisolona intravenosa/oral.

      Plasmaféresis

En pacientes con brotes graves e intolerancia a los corticoides o mala respuesta al tratamiento con estos, la plasmaféresis podría ser una alternativa. Se ha demostrado una mejoría funcional, no obstante son necesarios más estudios para comprobar su eficacia real (ref Andres de et al, ref Keegan et al).

TRATAMIENTO MODIFICADOR DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD

El objetivo principal del tratamiento precoz con agentes modificadores del curso de la enfermedad es prevenir la discapacidad neurológica a largo plazo. La decisión de instaurar un tratamiento para la EM se debe realizar teniendo en cuenta su historia natural: factores pronósticos, riesgo de recaídas, riesgo de conversión a EM clínicamente definida, riesgo de progresión y relación riesgo-beneficio del propio tratamiento.

En los últimos 15 años hemos asistido a importantes avances en el tratamiento de la EM, a pesar de lo cual no disponemos de un tratamiento definitivo. Desde la comercialización del primer interferón beta en 1993 (1995 en España) se han autorizado otros fármacos, todos ellos de eficacia demostrada en estudios aleatorizados, multicéntricos y controlados con placebo (tabla 1). La investigación de nuevos tratamientos en la actualidad tiene por objeto conseguir vías de administración más cómodas (oral) y mejorar el grado de eficacia de que se dispone en la actualidad. (ref guía SEN y continuum AAN).

Tabla 1. Tratamientos modificadores del curso de la enfermedad aprobados para el tratamiento de la EM  PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL DOSIS VIA DE ADMINISTRACIÓN  Interferón beta-1a (IFN?-1a) Avonex® 30 µg/semanal Intramuscular (im)

Interferón beta-1a (IFN?-1a) Rebif® 22 µg o 44 µg/tres veces a la semana Subcutánea (sc)

Interferon beta-1b (IFN?-1b) Betaferon®/Betaseron®/

Extavia®

250 µg/cada dos días Subcutánea (sc)

    Acetato de glatiramero (AG) Copaxone® 20 mg/día Subcutánea (sc)

Azatioprina* Imurel® 2-3 mg/kg/día Oral (vo)

Mitoxantrona Novantrone® 12 mg/m2 cada tres meses (dosis máxima acumulada 140 mg/m2) Intravenosa (iv)

Natalizumab Tysabri® 300 mg/cada cuatro semanas Intravenosa (iv)

*Su uso está aprobado sólo en algunos países, como España.

  La primera línea de tratamiento en la EM remitente recurrente la constituyen los tres interferones beta y el acetato de glatiramero (en nuestro Estado también la azatioprina), pudiéndose incluir natalizumab en determinadas ocasiones. Como fármacos de segunda línea disponemos de mitoxantrona y natalizumab, por sus potenciales efectos adversos. Metotrexato, ciclofosfamida o inmunoglobulinas no han demostrado eficacia suficiente, por lo que no está aprobado su uso.

  Tabla 2. Resumen de las indicaciones de tratamiento en la Esclerosis Múltiple

FORMA CLÍNICA TRATAMIENTO INDICACIONES

EM-RR

      Interferón beta

  Acetato de glatiramero -Iniciar tratamiento con IFN? (1a sc/1a im/1b sc) o AG teniendo en cuenta el perfil de acción y efectos secundarios, situación clínica, vía y frecuencia de administración.

  -Si respuesta subóptima, mala tolerancia o efectos adversos, cambio a otro fármaco de primer escalón.

  - Si respuesta subóptima con alguno de los IFNbeta se puede plantear incrementar dosis.

  - Si persistencia de mala respuesta clínica, valorar cambio a un fármaco de segundo escalón (si no se ha hecho antes).

      Azatioprina  - Alternativa a los anteriores.

  - Respuesta subóptima a los anteriores o no deseo de tratamientos "pinchados". 

  Natalizumab-Primera línea en formas agresivas desde el inicio.  -Segunda línea si Intolerancia o respuesta subóptima a los anteriores.

Mitoxantrona-Segunda línea en formas agresivas.

    EM-SP Interferón beta (Betaferon® o Rebif®) En caso de brotes persistentes

Mitoxantrona No respuesta a IFN?

CIS Interferón beta (Avonex® o Betaferon®) CIS con alto riesgo de conversión a EM clinicamente definida

Acetato de glatiramero 

EMPP No hay tratamiento disponible en el momento actual

EMRR= Esclerosis Múltiple remitente-recurrente

EMSP= Esclerosis Múltiple secundariamente progresiva

CIS= síndrome clínicamente aislado

EMPP= Esclerosis Múltiple primariamente progresiva

IFN?= interferón beta

AG= acetato de glatiramero

      Inmunomoduladores  -Interferón beta  El mecanismo de acción del interferón beta en la EM sigue siendo desconocido. Los efectos postulados son: reducción en la activación de células T y monocitos, cambios en la proliferación de linfocitos, reducción de citoquinas proinflamatorias y aumento de las antiinflamatorias, reducción de la presentación de antígenos y migración de células T en el sistema nervioso central. Actualmente disponemos de varias formulaciones (tabla 3):

Tabla 3. Formulaciones de interferón beta disponibles para el tratamiento de la esclerosis múltipleInterferon beta 1a intramuscular (Avonex®)  Interferon beta 1a subcutáneo (Rebif 44® y Rebif 22®)  Interferon beta 1b subcutáneo (Betaferon®/Betaseron®/Extavia®)    30 µg/semanal, vía intramuscular  22 µg o 44 µg/tres veces a la semana, vía subcutánea  250 µg/cada dos días, vía subcutánea

En base a los resultados de los ensayos clínicos de clase I, cuentan con las siguientes indicaciones: formas remitente-recurrente (EMRR), formas secundariamente progresiva (EMSP) con brotes, y síndrome clínico aislado (CIS) con alto riesgo de conversión a EM clínicamente definida.

1) Interferón beta y EMRR.

    Los tres interferon beta de que se dispone han demostrado tener su efecto principal sobre la tasa de brotes, con una reducción de la misma en torno al 30%, siendo mucho más marginal su influencia sobre la acumulación de discapacidad.

No parece, por otro lado, que muestren diferencias notables entre ellos, ni para los datos de eficacia ni para los datos de seguridad.

Las indicaciones actuales para las formas remitente-recurrente se resumen en la tabla 4.

Tabla 4. Tratamiento de la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente con interferón beta

CRITERIOS DE TRATAMIENTO FÁRMACO INDICADO

-Diagnóstico definitivo de EM RR

    -Edad ? 16 años

-? 6 meses de evolución de la enfermedad

-EDSS ? 5.5

-? 2 Brotes en los últimos 3 años

-No contraindicaciones -Interferón beta-1a intramuscular (Avonex®)

-Interferón beta-1a subcutáneo (Rebif 22® y Rebif 44®)

-Interferón beta-1b subcutáneo (Betaferón® o Extavia?®)

2) Interferón beta y EM-SP.  Dado que el efecto principal de los INFbeta es su capacidad para reducir la tasa de brotes, no es de extrañar que los resultados de los ensayos clinicos llevados a cabo sobre la EM-SP finalmente concluyeran que sólo son eficaces en aquellos pacientes que, una vez iniciada la fase secundariamente progresiva de la enfermedad aún contínuan presentando brotes.

Así, actualmente está aprobado el empleo de interferón beta-1a subcutáneo (Rebif 22® y Rebif 44®) e interferón beta-1b subcutáneo (Betaferón®) solo para las formas de EM secundariamente progresiva con brotes (tabla 5).Tabla 5. Tratamiento de la Esclerosis Múltiple Secundariamente Progresiva con interferón beta

CRITERIOS DE TRATAMIENTO FÁRMACO INDICADO

-Diagnóstico de EMSP

-Edad ? 16 años

-EDSS ? 6.5

-? 2 Brotes en los últimos 3 años

-No indicado en la forma sin brotes

-No contraindicaciones -Interferón beta-1a subcutáneo (Rebif 22® y Rebif 44®)

-Interferón beta-1b subcutáneo (Betaferón®)

3) Interferón beta y síndrome clínicamente aislado. (Ver apartado "Tratamiento precoz de la esclerosis múltiple")

        Los Interferones beta y anticuerpos neutralizantes.

Aparecen en una proporción significativa de pacientes habitualmente al cabo de los 3-18 meses del inicio de la terapia, y, de ser persistentes, van a disminuir la eficacia del tratamiento. La incidencia varía según el fármaco (IFN?-1a im < IFN?-1b sc < IFN?1a sc). No hay indicaciones claras sobre cuándo realizar la determinación de anticuerpos. En general habrá que valorarla cuando la respuesta al tratamiento sea subóptima. En esos casos nos tendremos que plantear un enfoque terapéutico diferente (acetato de glatiramero, azatioprina, natalizumab) (ref Sorensen et al).

    Efectos secundarios de los IFNbeta:

El efecto adverso más frecuente es un cuadro pseudogripal (fatiga, fiebre, mialgias, cefalea, etc) que disminuye progresivamente en el tiempo y es dosis-dependiente. Puede aconsejarse tratamiento profiláctico con paracetamol o ibuprofeno en el momento de la administración, o incluso corticoides a dosis bajas. Son comunes las reacciones locales de enrojecimiento, prurito y raramente necrosis cutánea. Otros efectos secundarios frecuentes son citopenias y alteración leve de enzimas hepáticas, que pueden llevar a la suspensión del tratamiento. Menos frecuentes: alteración enzimas tiroideas, letargo, confusión, sordera. La asociación con el suicidio está discutida, si bien no se aconseja su uso en caso de depresión grave con riesgo autolítico (ref IFNbeta MS group Neurology 1993).

    Contraindicaciones para el inicio del tratamiento:

1) Clínicas: hipersensibilidad al interferón o a la albúmina humana, embarazo o lactancia, epilepsia refractaria grave, depresión con ideación suicida, formas primariamente progresivas.

2) Analíticas: hemoglobina < 9.4 d/dl, leucocitos < 3000/mcl, plaquetas < 75000/mcl, creatinina ?2.05 g/dl, ALT/AST > 3 veces y bilirrubina > 2 veces el límite superior de la normalidad.

Está indicada la suspensión del tratamiento en los siguientes casos: hipersensibilidad o mala tolerancia al fármaco, respuesta terapéutica subóptima, EDSS?8, depresión grave, toxicidad grave, incumplimiento terapéutico > 25%, embarazo o planificación de este, lactancia, epilepsia grave y detección de anticuerpos neutralizantes (con mala respuesta clínica).

      Acetato de glatiramero (Copaxone®)

Previamente conocido como copolímero 1, es un péptido sintético compuesto por la mezcla de cuatro aminoácidos (ácido L-glutámico, L-lisina, L-alanina y L-tirosina) que fue diseñado para mimetizar la proteína básica de la mielina. Su mecanismo de acción no es bien conocido, presumiéndose un efecto a nivel periférico induciendo la transformación de linfocitos Th1 en Th2, con perfil antiinflamatorio de producción de citoquinas.

Como los IFNbeta, el acetato de glatiramero (AG) ha demostrado en ensayos clínicos de clase I actuar principalmente sobre la tasa de brotes, con una reducción similar (del 30%). Diversos estudios no han demostrado que existan diferencias estadísticamente significativas entre los IFNbeta y el AG.

Las indicaciones actuales para su empleo son: 1) como fármaco de primera línea en formas remitentes recurrentes; 2) como alternativa en formas remitente recurrentes en caso de respuesta subóptima o mal perfil de efectos adversos con los interferones beta o azatioprina, así como alternativa frente a la persistencia de anticuerpos anti-interferon beta y mala respuesta clínica; y 3) como fármaco de primera línea para el tratamiento del CIS (ver apartado de tratamiento precoz). Los criterios para estas indicaciones son los ya recogidos en la tabla 4.

Es un fármaco bien tolerado, entre cuyos efectos secundarios se encuentra una reacción sistémica consistente en enrojecimiento, palpitaciones y sensación de tirantez torácica de segundos de duración que ocurre en el 15% de los pacientes inmediatamente despúes de la autoadministración, de forma impredecible y con resolución espontanea. Pueden aparecer lesiones cutáneas en el punto de inyección. A diferencia de los IFN? no se relaciona con síndrome pseudogripal, alteraciones hepáticas ni tiroideas.

TRATAMIENTO PRECOZ DE LA  ESCLEROSIS MÚLTIPLE Los ensayos clínicos realizados con los tres tipos de IFNbeta y AG en pacientes con síndrome clínicamente aislado (CIS) han demostrado que el inicio temprano (tras un primer y único episodio desmielinizante) del tratamiento con inmunomoduladores retrasa significativamente el tiempo hasta la conversión a EM clínicamente definida (EMCD) (ref BENEFIT-Kappos et al, ref CHAMPS-Jacobs et al, ref ETOMS-Comi et al, ref PRECISE-Comi et al) También demuestran un claro beneficio sobre la actividad de la enfermedad valorada por RM, no pudiendose valorar la discapacidad a largo plazo dado el marco temporal de los estudios.

    Actualmente está aprobado el uso de interferón beta-1b subcutáneo (Betaferón®/Extavia®), interferón beta-1a intramuscular (Avonex®) y acetato de glatiramero (Copaxone®) para los CIS con presentación uni o multifocal lo suficientemente importante como para precisar tratamiento con esteroides intravenosos y parámetros de alto riesgo de conversión a EMCD en resonancia magnética (Tabla 7)

Tabla 7. Tratamiento del síndrome clínico aislado (CIS) con inmunomoduladoresCRITERIOS DE TRATAMIENTO FÁRMACO INDICADO

CIS con alto riesgo de conversión a EM clínicamente definida

- ? 9 lesiones RM  - ? 1 lesión que realce con gadolinio  - Disfunción severa  - Presentación uni/multifocal -Betaferón® / Extavia® (Interferón beta-1b subcutáneo)  -Avonex® (Interferón beta-1a intramuscular)  -Copaxone® (acetato de glatiramero )  CIS= síndrome clínicamente aislado  EM= esclerosis múltiple  RM= resonancia magnética

INMUNOSUPRESORES

    Azatioprina (Imurel®)

Es el inmunosupresor más empleado en el tratamiento de la EM, actuando como un inhibidor de la síntesis de purina que limita la proliferación celular.

    No se dispone de ensayos clinicos de clase I que avalen su utilización. Pero sí de revisiones sistemáticas de los mismos con metodología de metanálisis que concluyen que la azatioprina puede ser eficaz para la reducción de la tasa de brotes en formas recurrentes remitentes de EM. (ref Cochrane 2007). Estas limitaciones metodológicas hacen, no obstante, y a pesar de contar con indicación por la Agencia Española del Medicamento, que se emplee poco.

Una forma de utilización a la que a veces se recurre es en biterapia, es decir, en combinación con alguno de los inmunomoduladores ya comentados. Suele hacerse en pacientes que inician una forma secundariamente progresiva a pesar de los tratamientos de primera línea, si bien los estudios que soportan este modo de empleo muestran de nuevo notables limitaciones metodológicas. (ref Lus et al, ref Markovic et al, ref Massacesi et al).

La dosis empleada en los estudios publicados se encuentra entre 2-3 mg/kg/día. Su perfil de efectos secundarios es aceptable, siendo los más importantes la depresión medular, alteraciones gastrointestinales y toxicidad hepática. No se recomiendan dosis acumuladas mayores de 600 mg, dado un posible aumento en el riesgo de malignidad (ref Casetta et al, ref La mantia et al).

    Mitoxantrona (Novantrone®)

Es un compuesto sintético derivado de la antraciclina con una amplia actividad sobre el sistema inmune, entre la que se encuentra inhibición de la inmunidad humoral y efectos antiproliferativos sobre las células T, B y macrófagos.

  En los estudios publicados ha demostrado un efecto significativo sobre las recaídas, la progresión de la discapacidad y los parámetros en RM (ref Hartung et al, ref Martinelli et al). Está aprobada como fármaco de segunda línea para el tratamiento de las formas remitentes-recurrentes con un curso agresivo, formas progresiva-recurrente y secundariamente progresivas con brotes (ref Hartung et al). En la práctica clínica se emplea en pacientes con las formas clínicas previamente referidas, que no responden a tratamiento inmunomodulador y con datos clínicos y radiológicos compatibles con inflamación aguda, así como en pacientes con EMRR y curso muy agresivo desde el inicio.La pauta de tratamiento aprobada es de 12 mg/m² intravenoso cada tres meses, con una dosis máxima acumulada de 140 mg/m² dados sus efectos cardiotóxicos. En algunos centros se realiza terapia de inducción comenzando con dosis de 8 mg/m² mensuales durante el primer trimestre siguiendo con dosis trimestrales, o comenzando con dosis plena cada mes durante los tres primeros meses y prosiguiendo con la pauta habitual.

Generalmente bien tolerada, los efectos secundarios más frecuentes son nauseas, amenorrea, infecciones de las vías respiratorias altas y tracto urinario, alopecia (raro) y leucopenia. Los más importantes son su potencial toxicidad cardíaca y la posibilidad de desarrollar leucemia. Los efectos cardiotóxicos se caracterizan por taquicardia, arritmia, disminución de la fracción de eyección e insuficiencia cardiaca congestiva, y están en relación con altas dosis acumuladas de mitoxantrona, tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia mediastínica y enfermedades cardiovasculares preexistentes (ref Morrysey et al). Es mandatorio realizar un ecocardiograma previo al inicio del tratamiento en el que se demuestre una fracción de eyección superior al 50%, realizándose seguimiento durante y después de finalizar el tratamiento. En EEUU se realiza un control antes de cada administración a partir de dosis ? 100 mg/m² y después anualmente durante cinco años tras la finalización del tratamiento (ref Marriot et al, ref Morryssey et al, ref AAN Continuum). Si se objetiva una disminución del 10% en ecocardiografías seriadas se debe suspender el tratamiento.

La toxicidad medular es el principal efecto secundario limitante de dosis, requiriendo un estrecho seguimiento y analíticas seriadas antes de cada administración y hasta 5 años después, dado el riesgo de leucemia secundaria.

    Natalizumab (Tysabri®)

Es el primer anticuerpo monoclonal humanizado cuyo uso está aceptado en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Es un antagonista de la ?4-integrina (VLA-4), molécula de adhesión que se expresa en la superficie de los leucocitos, con la excepción de los neutrófilos, que actúa inhibiendo la unión entre ésta y la molécula de adhesión vascular (VCAM-1) que se expresa en la superficie de las células endoteliales. Esta inhibición interfiere con la migración de los linfocitos hacia el sistema nervioso central (SNC) a través de la barrera hematoencefálica, que es un paso crítico en el desarrollo de lesiones inflamatorias en la EM. Se cree que también puede actuar en los leucocitos ya presentes en el SNC mediante interacciones entre VLA-4 y proteínas de la matriz extracelular.

La eficacia y seguridad del natalizumab se ha estimado en dos ensayos clínicos de clase I (ver tabla 8). Es el primer fármaco que, además de demostrar reducción de la tasa de brotes y de la actividad en RM, ha mostrado reducir significativamente la discapacidad de la enfermedad medida en EDSS y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Tabla 8. Resumen de los resultados de los estudios AFFIRM y SENTINEL.

AFFIRM (Polman et al.) SENTINEL (Rudick et al.)

Intervención NTZ 300 mg iv cada 4 semanas vs placebo

NTZ + IFN-? 1a 30 µg/semana sc vs

placebo + IFN-? 1a 30 µg/semana sc

Pacientes 942 1171

Duración 2 años 2 años

Reducción del riesgo relativo de recaídas 68% en comparación con grupo placebo (p< 0.001) 55% en el grupo de terapia combinada en comparación con IFN solo (p< 0.001)< br /> Reducción del riesgo acumulado de discapacidad 42% (p< 0.001)< br /> 24% (p=0.02)

RM (Reducción en el número de lesiones T2 nuevas o crecientes) 83% en el grupo de NTZ en comparación con placebo (p< 0.001) 83% en el grupo de terapia combinada en comparación con IFN solo (p< 0.001)< br /> En primera instancia y basándose en los buenos resultados obtenidos en una evaluación preliminar del primer año de los estudios AFFIRM y SENTINEL, la FDA aprobó su uso en monoterapia para la EMRR en 2004, suspendiéndolo en 2005 tras la aparición de dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). En 2006 y tras un exhaustivo estudio de los resultados obtenidos y su potencial riesgo, se aprobó de nuevo su uso por la FDA y EMEA. Las recomendaciones actuales se basan en una adecuada selección de los pacientes, monitorización del tratamiento y vigilancia clínica para la detección de LMP (ref Coyle et al), cuya frecuencia está estimada en torno a 1/1000. Sus indicaciones se resumen en la tabla 9.

Más sobre

Tabla 9. Indicaciones actuales del tratamiento con natalizumab.    1) Pacientes con formas EMRR y fracaso del tratamiento con interferón-beta, definido como:- ?2 recaídas en el año previo.- ?1 recaída en el año previo y datos de actividad importante de la enfermedad en RM (> =9 lesiones en T2 o > = 1 lesión que capta Gd)

2) Pacientes con formas EMRR e intolerancia al tratamiento con interferón-beta o acetato de glatiramero.

3) Pacientes con formas EMRR agresivas desde el inicio con deterioro neurológico rápido y severo, que hayan presentado ?2 recaídas en el año previo y > 1 lesión captante de gadolinio o aumento de la carga lesional en T2.

EMRR: esclerosis múltiple remitente-recurrente  RM: resonancia magnética

  La dosis empleada es de 300 mg intravenosos cada 4 semanas, administrándose en el hospital. Su uso está contraindicado en pacientes con inmunodepresión permanente, proceso maligno activo, hepatitis viral activa, incapacidad para obtener RM y tratamiento concomitante con otros fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores.

Entre sus efectos secundarios se describe cefalea, fatiga, artralgias y reacciones post-perfusión (de hipersensibilidad y anafilactoides). La incidencia de infecciones fue similar en el grupo de placebo y natalizumab. Las reacciones de hipersensibilidad suelen ocurrir en las 2 horas después de la infusión del tratamiento, siendo raras las reacciones severas (ref Polman et al). La mayoría se producen en las tres primeras administraciones, Entre el 9-11% de los pacientes desarrollan anticuerpos, un 3-5% de forma transitoria y 6% permanentemente. El 82% de los pacientes los desarrollan en los 3 primeros meses de tratamiento. Su presencia se relaciona con una mayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad y con una reducción de su eficacia. No está establecido qué deba determinarse la presencia de estos anticuerpos en todos los pacientes. El tratamiento deberá suspenderse cuando nos encontremos ante anticuerpos persistentes.

La patogénesis de la LMP en pacientes que reciben tratamiento con natalizumab no está clara, habiéndose documentado 32 casos entre julio 2006 y febrero del 2010 (ref Clifford et al). El riesgo es mayor en pacientes que han recibido previamente tratamiento inmunosupresor y en aquellos con una duración del tratamiento superior a dos años. Su vigilancia clínica es el mejor parámetro para una detección precoz. Ante su diagnóstico el tratamiento debe ser inmediatamente suspendido (ref Tornatore et al).

Debido a los problemas de seguridad en relación con LMP, natalizumab se administra con un plan de gestión del riesgo denominado programa TOUCH (Tysabri Outreach: Unified Commitment to Health), siendo su seguridad evaluada a través del programa TYGRIS (Tysabri Global Observation Program in Safety).

NUEVOS TRATAMIENTOS Y EN DESARROLLO       Nuevos anticuerpos monoclonales  Disponemos de prometedores resultados en estudios fase 2 y 3 sobre otros anticuerpos monoclonales (ref Buttmann).

Nomenclatura para los anticuerpos monoclonales según como son generados:

• "-momab": ratón    • "-ximab": quimérico  • "-zumab": humanizado  • "-humab": humano

-Rituximab  Anticuerpo monoclonal quimérico dirigido directamente contra el antígeno CD20, resultando en una depleción de células CD20 positivas. Se emplea en el tratamiento de afecciones reumatológicas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico). Su administración se realiza en un total de cuatro dosis semanales de 375 mg/m2 vía intravenosa. Inicialmente estudiado en pacientes con Neuromielitis óptica, se han publicado los resultados de un estudio fase 2 en pacientes con EMRR que muestran mejoría en parámetros radiológicos (ref Naismith et al).    Se realizó un estudio fase 2 en pacientes con EMPP en el que no se alcanzó el objetivo primario (tiempo de evolución de la discapacidad) pero en un subanálisis se propone que podría disminuir la actividad de la enfermedad en pacientes jóvenes con lesiones activas en RM (ref Hawker et al).    Los principales efectos secundarios son reacciones de infusión (ocasionalmente severas), fiebre, fatiga, dolor, fiebre neutropénica (raro), LMP.

-Ocrelizumab  Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD20. Se han realizado estudios para el tratamiento de enfermedades reumatológicas (artritis reumatoide, nefritis lúpica) y hematológicas. Actualmente se está realizando un ensayo clínico fase 2 para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente (ref Genovese et al, ref Hutas et al, ref Kausar et al). Los principales efectos secundarios descritos son: reacciones de infusión, potencial malignidad, infecciones (incluidas infecciones oportunistas)

-Daclizumab  Anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor CD25 (receptor de IL-2) aprobado para la prevención del rechazo de trasplante renal. El estudio publicado más amplio fase 2 fue realizado en pacientes con EMRR tratados con interferón, el cual mostró resultados positivos en parámetros radiológicos (ref Wynn et al). En general es un fármaco bien tolerado, administrado en combinación con interferón y con resultados prometedores en el futuro (ref Lui et al). Recientemente se ha iniciado un estudio en fase 3 para pacientes con formas remitentes-recurrentes. Los efectos adversos descritos fueron: infecciones y lesiones cutáneas.-Alentuzumab  Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD52, presente en alta densidad en linfocitos T y B y en baja densidad en monocitos y eosinófilos.    Inicialmente empleado en el tratamiento de afecciones hematológicas, en la década de los 90 los estudios realizados en pacientes con EMSP mostraban eficacia sobre las recaídas pero no sobre la progresión de la discapacidad (ref Moreau et al). Un estudio fase 2 realizado en pacientes con EMRR no tratados previamente comparando alentuzumab con interferón beta-1a subcutáneo mostró disminución en la tasa de recidiva y mejoría en parámetros radiológicos (ref Coles et al). Actualmente se está llevando a cabo un estudio fase 3 con este fármaco comparado con interferón beta 1a subcutáneo (estudio CAMMS32400507). Sus principales efectos secundarios son: autoinmunes (alteraciones tiroideas, púrpura trombocitopénica, síndrome de Goodpasture) e infecciones.

    Fármacos orales emergentes

-Fingolimod  Modula el receptor de esfingosina 1 fosfato, previniendo la salida de los linfocitos desde los nódulos linfáticos.    En los dos ensayos clínicos de clase I sobre pacientes con EM-RR publicados recientemente (FREEDOMS Study y TRANSFORMS Study), fingolimod ha demostrado ser significativamente mejor que placebo e IFNbeta 1-a IM, respectívamente, para la reducción de la tasa de brotes (de aproximadamente un 50%), de la progresión de la discapacidad y de la actividad de la enfermedad en RM (ref Kappos et al, ref Cohen et al).    Sus principales efectos secundarios son: alteraciones del ritmo cardíaco -más frecuentes en la primera dosis (bradicardia, bloqueo AV habitualmente de primer grado), hipertensión arterial, alteración de enzimas hepáticas, edema de mácula e infecciones.  Aprobado su uso por la FDA para las formas remitente-recurrente, se encuentra pendiente de iniciar su comercialización en una dosis de 0.5 mg/día.

-Cladribina

  Análogo sintético de la desoxiadenosina que produce una disminución selectiva y sostenida de los linfocitos B y T, con un efecto inmunosupresor.  Los resultados del ensayo clínico de clase I en pacientes con EMRR recientemente publicado muestran disminución en la tasa de recidivas (en torno al 50%) y en la progresión de la enfermedad así como mejoría en los parámetros radiológicos frente a placebo. Los principales efectos secundarios descritos fueron linfopenia e infecciones por herpes zoster (ref Giovannoni et al). Su administración se realiza en dos o cuatro ciclos de 4 o 5 días consecutivos durante el primer año (total de 8-20 días al año) y posteriormente dos cursos durante cada uno de los siguientes dos años.

  Actualmente está también en trámite de aprobación para su comercialización.

-TeriflunamidaInhibidor de la dihidroorotato deshidrogenasa con efectos inmunomoduladores sobre los linfocitos B y T.  Los resultados de un estudio fase 2 en pacientes con EMRR y EMSP con brotes, mostraron su eficacia en la disminución de las lesiones valoradas por resonancia magnética (ref O´Connor et al). Los principales efectos secundarios son: nasofaringitis, alopecia, nauseas, dolor de espalda o extremidades y artralgias. Actualmente se está realizando un estudio fase 3 en pacientes con formas RR y SP con brotes (estudio TOWER). Se administa en una dosis diaria, pendiente establecer dosis definitiva (7 mg vs 14 mg).

-Laquinimod  Es una quinolina-3-carboxamida de segunda generación cuyo mecanismo de acción no es bien conocido, postulándose un efecto inmunomodulador sobre las células Th1 y Th2, una inducción de la síntesis y liberación de factores neurotróficos y otros posibles efectos neuroprotectores.  Disponemos de dos estudios fase 2 publicados que muestran mejoría de los parámetros radiológicos valorados por resonancia magnética. El primer estudio publicado se realizó en pacientes con EMRR y EMSP (ref Polman et al), mientras que el segundo en pacientes con EMRR (ref Comi et al).  Actualmente se están realizando dos estudios fase 3 en pacientes con EMRR: estudio ALLEGRO y estudio BRAVO, contra placebo e IFNbera 1-a IM respectivamente. Se administra una dosis diaria de laquinimod de 0.6 mg.

    -BG00012 (Fumarato)  El ácido fumárico es un inmunomodulador empleado para el tratamiento de la psoriasis que ha demostrado reducir la inflamación en modelos de encefalomielitis autoinmune experimental. Se considera que podría tener un efecto antiinflamatorio y neuroprotector.    En un estudio fase 2 en pacientes con EMRR se demostró mejoría en las lesiones valoradas por resonancia magnética. Los efectos adversos más frecuentes son dolor abdominal, enrojecimiento, cefalea, fatiga y sensación de calor (ref Kappos et al). Actualmente se están realizando dos estudios fase 3 en pacientes con formas RR para valorar su actividad frente a placebo (estudio DEFINE) y frente a acetato de glatiramero (estudio CONFIRM). Se administra una dosis de 240 mg dos o tres veces al día, cuya frecuencia de administración está siendo valorada.

  TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE   El tratamiento sintomático de la EM es esencial, teniendo como principal objetivo mejorar la calidad de vida del paciente. Requiere un abordaje por parte de diversas disciplinas, que englobe aspectos farmacológicos, psicoterapéuticos y rehabilitadores (ref Bartolome et al-Bocanegra).

Tabla 10. Síntomas asociados a la esclerosis múltiple (ref Poser et al, ref Crayton at al, ref Henze et al/Consensus 2006, ref Guia SEN)  • Espasticidad  • Debilidad muscular

• Ataxia

• Fatiga

• Disfunción esfinteriana y sexual

• Trastornos troncoencefálicos• Trastornos afectivos

• Dolor

• Temblor

• Disfunción cognitiva

    Alteraciones de la movilidad y de la marcha  Para muchos pacientes la alteración de la marcha es su principal queja. Estas alteraciones pueden ser debidas a fatiga, alteración de la propiocepción, debilidad muscular, espasticidad, ataxia cerebelosa o alteración en la visión, siendo lo más frecuente una etiología multifactorial.

    Espasticidad  Entre el 40-70% de los pacientes desarrollan espasticidad a lo largo del curso de la enfermedad (ref Haselkorn el al). Es más frecuente en los miembros inferiores y se manifiesta por rigidez y espasmos musculares que en ocasiones pueden ser dolorosos. Limita la actividad motora y la deambulación, e interfiriere con la higiene personal y el descanso nocturno.    Antes de iniciar un tratamiento antiespástico es importante valorar la situación funcional del paciente y el efecto deseado.    En primera instancia es imprescindible eliminar factores que empeoran la espasticidad (infecciones, calor o fiebre, tratamiento con interferones, fatiga, posturas incorrectas mantenidas en el tiempo) (ref Haselkorn el al). Sin embargo suele ser necesario iniciar tratamiento farmacológico; entre los que disponemos en la actualidad de: baclofeno, dantroleno, diacepam, tizanidina, gabapentina, toxina botulinica, baclofeno intratecal, vigabatrina, clonidina, , magnesio, ketazolam, metilprednisolona.. De todos ellos se consideran fármacos de primera línea baclofeno y tizanidina. El diazepam es tan efectivo como los dos anteriores, pero presenta más efectos secundarios por lo que se suele utilizar a dosis bajas (10-20 mg/día) en combinación con otros antiespásticos. La gabapentina ha demostrado su eficacia a dosis altas (2700-3600 mg/día) (ref Henze et al, ref Paisley et al).  Se recomienda iniciar con dosis bajas, incrementarlas paulatinamente y maximizar la dosis de descanso nocturno, dado que su tolerancia es variable y sus efectos secundarios frecuentes. Es preferible administrar varios fármacos a dosis bajas que uno a dosis altas. También es importante mantener un cierto grado de espasticidad puesto que una excesiva debilidad puede empeorar la funcionalidad del paciente.

Tabla 11. Fármacos orales de primera elección para el tratamiento de la espasticidad

FÁRMACO DOSIS INICIAL DOSIS MÁXIMA EFECTOS ADVERSOS

Baclofeno 5 mg/ 2-3 veces al día vía oral 75-80 mg/día Depresión del sistema nervioso central (sedación, somnolencia, fatiga, mareo), alteraciones neuropsiquiátricas (euforia, alucinaciones, confusión), síntomas gastrointestinales (náuseas, diarrea)

Tizanidina 2 mg/ 2-4 veces al día vía oral 36 mg/día Hipotensión arterial, sedación, somnolencia, mareo, sequedad de boca, toxicidad hepática, alucinaciones.    El empleo de toxina botulínica intramuscular está indicado en caso de espasticidad refractaria al tratamiento oral. Es un tratamiento seguro y en pocas ocasiones acontecen efectos adversos. Su efecto es transitorio entre 3-4 meses. Sus principales indicaciones son la espasticidad de los aductores, flexores y extensores de la cadera, pie equino y dedos en garra (ref Kabus et al).  La perfusión intratecal de baclofeno puede valorarse en casos de espasticidad severa y mala respuesta a los tratamientos habituales. Se asocia con menos efectos secundarios que el tratamiento oral, pero presenta potenciales complicaciones como sobredosis e infección (ref Nielsen et al).

Los cannabinoides podrían tener efectos beneficiosos sobre la espasticidad pero son necesarios más estudios para valorar dosis, vía de administración y efectos secundarios. (ref Smith et al)

El tratamiento rehabilitador integral es el pilar fundamental desde su inicio y durante todas las etapas evolutivas, modificándose en función de la evolución de cada paciente. Los tratamientos de lo que se dispone son: fisioterapia, hidroterapia y aplicación local de frío, terapia ocupacional, ortesis y ayudas técnicas (ref Vivancos et al).

    Alteraciones motoras

  La alteración motora con o sin debilidad muscular es un síntoma muy incapacitante que puede ser manifestación de alteraciones en diferentes sistemas funcionales. El tratamiento requiere un abordaje multidisciplinar precoz, siendo especialmente importante la intervención de fisioterapeutas y rehabilitadores (entrenamiento de la marcha, ortesis). Cuando sea necesario habrá que valorar el empleo de apoyos como bastones o andadores.  Recientemente se han publicado los resultados de un estudio fase 3 con fampridina de liberación retardada (4-aminopiridina) en 301 pacientes que muestra una mejora en la velocidad de la marcha independientemente de la forma clínica y del tratamiento concomitante con inmunomoduladores (ref Goodman el al).

          Fatiga

  El tratamiento de este síntoma es difícil, ya que es un dato subjetivo cuyo mecanismo se postula multidisciplinar y no bien conocido. Está presente en más del 75 % de los pacientes, apareciendo en cualquier etapa de la evolución de la enfermedad. Para su abordaje disponemos de terapias farmacológicas y no farmacológicas. (ref Henze et al/Consensus, ref Lapierre et al)  El primer paso es identificar posibles causas desencadenantes como alteraciones del sueño o del estado anímico, infecciones, fármacos u otras alteraciones como hipotiroidismo. Algunos fármacos empleados en el tratamiento de la EM pueden empeorar la fatiga (diazepam, baclofeno, carbamacepina, interferones beta y mitoxantrona) por lo que habrá que intentar ajustar dosis y frecuencia de administración.

Entre las terapias no farmacológicas hay que instruir al paciente para realizar una conservación adecuada de la energía (reorganizar el tiempo realizando la mayoría de actividades por la mañana, períodos de descanso), disminución de la temperatura corporal, realizar ejercicio físico aeróbico moderado, así como técnicas de relajación y terapia ocupacional (ref Crayton et al).

Tabla 12. Tratamiento farmacológico de la fatiga

FÁRMACO DOSIS EFECTOS SECUNDARIOS RESULTADOS  Amantadina 100-200 mg/día  Debe administrarse por la mañana ya que puede provocar insomnio. Estreñimiento, sequedad de boca, agitación psicomotriz. Fármaco más comúnmente empleado, con una buena respuesta en el 30-40% de los pacientes.

Modafinilo 200-400 mg/día. Agitación, astenia, náuseas, cefalea. En algunos ensayos clínicos se ha demostrado eficaz en pacientes con hipersomnia diurna.

Inhibidores de la recaptación de serotonina -Fluoxetina 20 mg/día  -Paroxetina 20 mg/día  -Sertralina 50 mg/día. Síndrome serotoninérgico, trastornos gastrointestinales, sequedad de boca, cefalea, alteraciones en el sueño, mareo, anorexia, fatiga, euforia, hipotensión postural. Se ha comunicado resultados positivos cuando se asocia un componente de alteración del ánimo.

Otros fármacos empleados son:    -3, 4-diaminopiridina (3, 4-DAP). Bloqueante de los canales de potasio, empleado en el tratamiento de la fatiga en EM y en síndromes miasteniformes. Dosis: entre 0.05 y 0.1 mg/kg/día. Efectos secundarios: parestesias, alteraciones gastrointestinales, alteraciones cardíacas, crisis epilépticas.  -Otros. Se han empleado otros fármacos sin que hayan demostrado mayor eficacia que los anteriores: metilfenidato, cannabinoides, L-carnitina, pemolida.

Disfunción esfinteriana y sexual  Trastornos urológicos  Aparecen hasta en el 80% de los pacientes, con un gran impacto social. Son causa frecuente de complicaciones médicas, sobre todo infecciosas y alteraciones del sueño relacionadas con nicturia y dolor abdominal. La localización de las lesiones desmielinizantes determina el tipo de vejiga neurógena (ref Nikipoglu et al).  Tabla 13. Tipos de disfunción vesical  VEJIGA NEURÓGENA ESPÁSTICA (MOTONEURONA SUPERIOR) VEJIGA NEURÓGENA FLÁCIDA (MOTONEURONA INFERIOR)  Síndrome Irritativo Obstructivo MixtoFisiopatología Hiperreflexia del detrusor Atonía y arreflexia vesical Disinergia vesico-esfinteriana  Topografía lesional Tractos corticoespinales Centros sacros parasimpáticos y sus vías eferentes Entre el centro pontino de la micción y S2-S4 medular

Síntomas Urgencia urinaria, incontinencia, polaquiuria. Disuria, vaciamiento incompleto, retención urinaria, nicturia, chorro urinario débil y con cortes. Combinación de los anteriores

Tratamiento-Primera línea:  Fármacos anticolinérgicos  (tolteridona, oxibutirina, cloruro de trospio, solifenacina)  -Segunda línea:Toxina botulínica intravesical (ref Karsenty et al) -Cateterización-Maniobra de Credé o masaje vesical -Combinación anticolinérgicos y bloqueantes alfa-adrenérgicos (doxazosina, alfazosina)  -Autosondajes intermitentes

Efectos secundarios Anticolinérgicos: sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, náuseas. Bloqueantes alfa-adrenérgicos: hipotensión ortostática, síncopes vasovagales, eyaculación retrógrada.

      Como medidas generales es importante asegurar una adecuada ingesta hídrica, evitar prendas ajustadas, evitar consumo de alcohol y estimulantes, no beber en las horas previas al sueño y realizar ejercicios para fortalecer el suelo pélvico. En pacientes con propensión a sufrir infecciones del tracto urinario está indicado acidificar la orina con vitamina C. Las infecciones deben tratarse de forma general cuando sean sintomáticas.

Para el tratamiento de la nictura grave puede emplearse la desmopresina en forma de inhalador nasal, cuyos efectos secundarios son hiponatremia y trastornos de la osmolaridad (ref Bosma et al).

    Si las técnicas descritas no son efectivas, puede recurrirse al empleo de colectores conectados a bolsa o pañales absorbentes. El empleo de sondaje vesical permanente no se aconseja por las múltiples complicaciones que conlleva.

    Trastornos gastrointestinales  Se presentan hasta en el 70% de los pacientes, siendo los síntomas más frecuentes estreñimiento e incontinencia fecal coexistiendo ambos en muchos casos. La esclerosis múltiple se asocia con gastroparesia, motilidad colónica alterada y disfunción anorrectal.    En caso de estreñimiento (35-50% de los pacientes con esclerosis múltiple) es importante evitar los factores desencadenantes o corregirlos: dieta inadecuada, escaso aporte hídrico, inmovilidad, fármacos anticolinérgicos empleados para la disfunción vesical. Cuando no es suficiente, pueden emplearse laxantes o enemas.  Para la incontinencia fecal (30-50% de los pacientes con esclerosis múltiple) se recomiendan agentes formadores de volumen para aumentar la masa fecal y enemas periódicos. De forma ocasional podrían emplearse inhibidores de la motilidad intestinal. En casos refractarios pueden emplearse fármacos anticolinérgicos como imipramina (ref Crayton et al y Haensch et al).  Según algunos estudios, las técnicas conductuales podrían tener un papel importante en estos pacientes. El biofeeback se basa en la modificación consciente de los procesos fisiológicos tras recibir una señal sobre su función. Se puede emplear en pacientes con incontinencia rectal parcial y control voluntario del esfínter anal externo. En un ensayo clínico se recogió una mejoría en dos tercios de los pacientes estudiados que realizaron esta técnica (ref Wiesel et al).

        Disfunción sexual  Los trastornos de la función sexual son frecuentes y a menudo infravalorados, afectando aproximadamente al 75% de los pacientes. Las alteraciones más frecuentes son: disminución de la libido, alteración de la percepción orgásmica, disfunción eréctil y eyaculadora y disminución de la lubricación vaginal. Su etiología puede ser multifactorial, asociándose con otros síntomas de la propia enfermedad (espasticidad, fatiga, alteraciones esfinterianas) y algunos fármacos. Entre los fármacos que debemos considerar su suspensión se encuentran: anticolinérgicos, inhibidores selectivos de la bomba de serotonina, baclofeno, antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, clonidina, fenobarbital y fármacos antihipertensivos.  Su abordaje tiene que ser multidisciplinar en colaboración con urólogos y psicólogos. En ocasiones es necesario iniciar un tratamiento farmacológico (Tabla X) (ref Zorzon et al, ref Fowler et al, ref Reza-Safarineal et al).  Tabla 14. Tratamiento de la disfunción sexualALTERACIONES SEXUALES TRATAMIENTO  Disminución de la líbidoAmbiente adecuado  Parches testosterona  Prostaglandinas

Disminución de la lubricación vaginalLubricantes vaginales  Tratamiento hormonal sustitutivo

Disfunción eréctilFarmacológicos  -Sildenafil 25-100 mg  -Tadalafilo 5-20 mg  -Aplicaciones intracavernosas o intrauretrales de prostaglandina E o papaverina  No Farmacológicos:-Implantes protésicos  -Dispositivos de vacío

    Diplopia, oscilopsia  En el caso de la diplopia se puede emplear un parche o gafas con una lente bloqueada. La oscilopsia es un síntoma difícil de tratar; en algunos casos se ha descrito respuesta al tratamiento con carbamacepina o clonazepam (ref Poser et al).      Disartria y otras alteraciones del lenguajeEs un problema frecuente que afecta hasta al 19% de los pacientes. Su severidad suele traducir una enfermedad avanzada. Su tratamiento se realizará a través de logoterapia (ref Aguila Maturana et al).      Alteraciones de la deglución  Pueden aparecer al inicio o a lo largo del curso de la enfermedad, asociándose a lesión del tronco de encéfalo y a enfermedad severa. Para su manejo disponemos de estrategias compensadoras (reducción del volumen y aumento de la viscosidad del bolo alimenticio), maniobras posturales, estrategias de incremento sensorial oral (modificación del bolo alimenticio: volumen, temperatura.) y maniobras activas (aumentar la eficacia de la protusión lingual, deglución supraglótica). Si es muy severa puede requerir alimentación por gastrostomía percutánea (ref Aguila Maturana et al).        Trastornos afectivos  La ansiedad y la depresión son síntomas muy comunes en la población con EM. La depresión afecta aproximadamente al 50% y la ansiedad al 20-35% de los pacientes. Es importante realizar un correcto diagnóstico diferencial de los trastornos del ánimo, ya que muchas veces se ven enmascarados por síntoma somáticos como la fatiga o los trastornos cognitivos.Como en la población general, el abordaje del trastorno afectivo incluye psicoterapia y tratamiento farmacológico.La relación entre la terapia con interferón beta y la depresión no está clara. En los primeros estudios se comunicó una mayor frecuencia de trastornos afectivos en los pacientes que recibían este tratamiento, que no ha podido confirmarse en estudios posteriores. No obstante debe evitarse su uso en pacientes con ideación suicida.  Hay pocos estudios publicados, pero existen evidencias que apoyan el empleo de fármacos tales como antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO e inhibidores de la recaptación de serotonina (ref Siegert et al).

    Dolor  El dolor está presente entre el 30 y 85% de los pacientes. Para su correcto manejo es imprescindible localizar la causa. Existen diferentes clasificaciones, entre las que se encuentra la propuesta por Pöllman y Feneberg (ref Pöllmann et al):  -Dolor directamente relacionado con la EM: neuritis óptica aguda, síntomas paroxísticos (neuralgia del trigémino y otras, síndrome de dolor radicular, distonía paroxística, signo de Lhermitte), disestesias y parestesias dolorosas crónicas.  -Dolor como una secuela indirecta u otro síntoma relacionado con la EM: dolor musculoesquelético en relación con posturas anormales, espasticidad, contracturas, puntos de presión, úlceras de decúbito; dolor visceral; lesiones por presión.  -Dolor en relación con el tratamiento farmacológico. Especialmente como efecto secundario del tratamiento local con interferón, que en algunos casos se puede mantener durante días. En ocasiones puede relacionarse con celulitis, nódulos subcutáneos o necrosis, pudiendo llevar a la suspensión transitoria del tratamiento.    -Dolor independiente de la EM: cefaleas primarias, osteoporosis.    El tratamiento del dolor ha de ser precoz y pluridisciplinar, tanto farmacológico como no farmacológico. El tratamiento no farmacológico es muy importante, englobando psicoterapia, fisioterapia, terapia ocupacional, cuidados de enfermería. (ref Bermejo el al)  Síntomas paroxísticos. Inicialmente se puede emplear carbamacepina comenzando con dosis bajas en torno a 200 mg/día repartido en 2 o 3 dosis y aumentar hasta alcanzar una dosis eficaz y bien tolerada (200-1600 mg/día). Otros fármacos eficaces son gabapentina (900-3600 mg/día) y oxcarbacepina (600-900 mg/día). Si el manejo con estos fármacos en mono o biterapia no es adecuado, se pueden emplear antiepilépticos como lamotrigina (200-400 mg/día), pregabalina 8150-600 mg(día), fenitoina (300 mg/día) o ácido valproico (hasta 1500 mg/día). Otros fármacos empleados son baclofeno (25-75 mg/día) o misoprostol (600 µg/día). Cuando el tratamiento farmacológico no es suficiente, pueden ser necesarias técnicas quirúrgicas. Los fenómenos paroxísticos asociados a un brote agudo, mejoran con los bolos de corticoides intravenosos.  Dolor neuropático central. Es el más común en pacientes con EM. El tratamiento de elección es la amitriptilina (75 mg/día). También se puede emplear carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoina o pregabalina a las dosis indicadas previamente.  Dolor asociado a alteraciones musculoesqueléticas. Es fundamental realizar fisioterapia, educación postural, ejercicio físico y medidas ortopédicas adecuadas. El tratamiento farmacológico se hará de acuerdo a la escala analgésica habitual.        Temblor  Acontece en el 25-60% de los pacientes, siendo un síntoma muy incapacitante y de difícil manejo. El tratamiento farmacológico disponible en la actualidad tiene una eficacia limitada en la mayoría de los casos. Se han publicado múltiples estudios en los que se notifican efectos beneficiosos con los siguientes fármacos: propanolol, clonazepam, carbamacepina, ondansetrón, primidona e isoniazida. Otros fármacos empleados son: baclofeno intratecal, amitriptilina, topiramato. (tabla 15)

Tabla 15. Fármacos empleados para el tratamiento del temblor

FÁRMACO DOSIS EFECTOS SECUNDARIOS

Propanolol 60-160 mg/día Bradicardia, mareo, hipotensión postural, mareo, broncoespasmo.  Clonazepam 0.5-6 mg/día Somnolencia, mareo inestabilidad, problemas de coordinación, mialgias, artralgias, visión borrosa  Carbamazepina 400-600 mg/día Mareo, nauseas, vómitos, astenia, erupciones eritematosas de la piel, hiponatremia.  Ondansetrón 8 mg intravenosos en dosis única Cefalea, sensación de rubor o calor, hipo.  Primidona 125-750 mg/día Somnolencia, apatía, alteraciones visuales, náuseas, cefalea, mareo, vómitos, nistagmo y ataxia.  Isoniazida 300-1200 mg/día Polineuropatía, hepatotoxicidad.La rehabilitación es un tratamiento poco eficaz. Es de gran ayuda el empleo de elementos tales como soporte para inmovilizar la cabeza en la silla de ruedas, muñequeras lastradas o instrumento adaptados para realizar las actividades cotidianas.  En pacientes seleccionados y que no responden a otros tratamientos se ha realizado cirugía estereotáxica, con resultados variables. (ref Koch et al)

    Disfunción cognitivaEl deterioro cognitivo es cada vez más reconocido como un síntoma frecuente y discapacitante de la esclerosis múltiple que contribuye a la mala calidad de vida en los pacientes afectados. Está presente en el 40-70% de los pacientes, apareciendo en cualquier fase de la enfermedad y afectándose principalmente la atención, concentración, velocidad de procesamiento, memoria, funciones visuoespaciales y funciones ejecutivas. Es por tanto importante su evaluación a lo largo del seguimiento de la enfermedad.  En la actualidad no disponemos de ningún tratamiento efectivo para el deterioro cognitivo. Se ha publicado evidencias de un posible efecto beneficioso de la terapias inmunomoduladoras. En los últimos años se ha estudiado el posible efecto de los anticolinesterásicos, que parece tener un valor limitado sobre aprendizaje verbal y memoria (ref Chiaravalloti). Son necesarios más estudios para poder confirmar estos datos.

Se han publicado recientemente los resultados de un estudio en el que se analizaban los efectos de memantina en pacientes con esclerosis múltiple y deterioro cognitivo, sin encontrar diferencias en la mejoría de la capacidad cognitiva (ref Lovera et al).    La rehabilitación cognitiva e intervención familiar es fundamental en estos pacientes, cuyo objetivo es facilitar la realización de las tareas cotidianas de una forma eficaz e independiente (ref Castellanos et al).  Es importante una buena evaluación y estudio para identificar los pacientes con o en riesgo de deterioro cognitivo, con el fin de proporcionar un tratamiento adecuado y limitar sus efectos potencialmente devastadores.

    Rehabilitación  La rehabilitación se considera un proceso activo cuyo objetivo es minimizar la limitación de la discapacidad y lograr una máxima recuperación (ref Kesselring et al). No puede reducir la frecuencia de los brotes ni enlentecer la progresión de la enfermedad, pero si favorecer los síntomas psicológicos y físicos logrando una mejor funcionalidad dentro de las posibilidades del paciente.(ref Aguila Maturana) .    Es fundamental para el tratamiento sintomático de la esclerosis múltiple y así lograr mejorar la calidad de vida del paciente y su mejor integración social, familiar y laboral. La participación activa de paciente y familiares es muy importante para obtener resultados.Tabla 16. Tratamiento rehabilitador de los principales síntomas de la esclerosis múltiple

ESPASTICIDAD-Ejercicios activos o pasivos  -Estiramientos  -Férulas y ortesis  -Calor superficial y ultrasonidos  -Aplicación local de frío  -Estimulación eléctrica funcional y electromiobiofeedback  DEBILIDAD MUSCULAR-Programa de ejercicio  -OrtesisATAXIA-Ejercicios de Frenkel  -Técnicas de facilitación neuromuscular y estabilizaciones rítmicas

FATIGA-Programas de ejercicio gradual  -Terapias de conservación de la energía  -Disminución de la temperatura corporal  -Técnicas de relajación  -Fisioterapia respiratoria

SÍNTOMAS URINARIOS-Cinesiterapia para fortalecer la musculatura perineal.  -Reeducación muscular del suelo pélvico  -Biofeedback  -Electroestimulación muscular del suelo pélvico

SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES-Terapia conductual

DISARTRIA-Logopedia

DEGLUCIÓN-Estrategias compensadoras (reducción del volumen del bolo alimenticio, aumento de su viscosidad)-Maniobras posturales  -Estrategias de incremento en la percepción sensorial oral

DOLOR-Intervención cognitivo-conductual  -Rehabilitación multidisciplinar

TEMBLOR-Muñequera lastrada  -Equipamiento adaptadoDISFUNCIÓN COGNITIVA-Rehabilitación cognitiva

PACIENTES ENCAMADOS-Cinesiterapia respiratoria  -Cambios posturales y medidas antiescaras

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*ACETATO DE GLATIRAMERO  -Bornstein MB, Miller A, Slagle S et al. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. N England J Med 1987; 317(7):408-14.  -Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-bind placebo-controlled trial. The Copolimer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995; 45:1268-1276.  -Johnson KP, Brooks BR, Ford CC et al. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Copolimer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Mult Scler 2000; 6(4):255-66.  -Ford C, Johnson KP, Brooks B et al. Sustained efficacy and tolerability of Copaxone (glatiramer acetate) in relapsing-remmiting multiple sclerosis patients treated for over 10 years. ECTRIMS 2003. Mult Scler 2003; 9 Suppl 1, S120.-Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 49:290-297.  -Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid SR et al; REGARD study group. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease study): a multicentre, randomized, parallel, open-label trial. Lancet Neurol 2008; 7:903-14.  -O´Connor P, Filippi M, Arnason B, Comi G, Cook S, Goodin D et al: BEYOND Study Group. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomized, multicentre study. Lancet Neurol 2009 Oct; 8(10):889-97.  *AZATIOPRINA

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*ALTERACIONES ESTADO ANIMO  -Siegert R, Abernethy D.Depression in multiple sclerosis: a review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005 76: 469-475.  -Pöllmann W, Feneberg W. Current management of pain associated with multiple sclerosis. CNS Drugs 2008; 22:291-324.  -Bermejo PE, Oreja-Guevara C, Díez-Tejedor E. El dolor en la esclerosis múltiple: prevalencia, mecanismos, tipos y tratamiento. Rev Neurol 2010; 50(2):101-108.

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*ALTERACIONES COGNITIVAS  -Chiaravalloti N, DeLuca J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2008; 7: 1139–1151  -Krupp LB, Christodoulou C, Melville P, Scherrl WF, Macallister WS, Elkins LE. Donezepil improved memory in multiple sclerosis in a randomized clinical trial. Neurology 2004; 63:1579-1585.  -Lovera J et al. Memantine for cognitive impairment in multiple sclerosis: a randomized placebo-controlled trial. Mult Scler. 2010 Jun; 16(6):715-23. Epub 2010 May 18.    -Castellanos N, Amieiro A, Dávila GM. (2007). Alteraciones cognitivas en la esclerosis múltiple: intervención desde terapia ocupacional. En: Máximo Bocanegra N (Ed). Neurorrehabilitación en la esclerosis múltiple, (pp 245-260). Madrid: Editorial Centro de estudios Ramón Areces.

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