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Inhibidores tirosino quinasa (ITK) Perspectivas, Nuevas Lineas de Estudio de Tratamientos para la LMC

23/06/2011 13:04 0 Comentarios Lectura: ( palabras)

El listado que detallo, no esta supervisado por especialistas, es en todos los casos general e incompleto y se trata de información seleccionada de modo personal de la red de  Internet. El objetivo es destacar las perspectivas esperanzadoras, por los resultados de las distintas lineas de investigación que llevan adelante los laboratorios,   para los que transitamos con LMC. S iempre están los enlaces hacia las páginas oficiales de los  laboratorios. Es excluyente e impresindible pedir la información precisa y autorizada al médico a quién hemos confiado el tratamiento.  image Bosutinib  SKI606 Segunda generación ITK Bosutinib es una tirosina quinasa de la tercera generación de inhibidores del Laboratorio BioVison.  Se está evaluando en ensayos clínicos y se ve muy prometedor. Ha sido de gran utilidad en pacientes con leucemia que es resistente a la primera y segunda generación de inhibidores de la tirosina quinasa. Se trata de un inhibidor dual de la cinasa. A diferencia de imatinib, bosutinib inhibe la autofosforilación de ambas quinasas Src y Abl, lo que resulta en la inhibición del crecimiento celular y la apoptosis (muerte celular). Debido a la doble mecanismo de acción, este agente puede tener actividad en la LMC resistentes a las enfermedades, otras neoplasias mieloides y tumores sólidos. Parece que causa menos efectos secundarios, ya que más inhibe selectivamente las proteínas defectuosas en las células leucémicas y no afecta a las proteínas similares en las células normales tanto como los fármacos anteriores no.

El Bosutinib es una investigación de doble vía oral inhibidor Src y Abl cinasa. (1) Se cree que la inhibición dual de la quinasa Src y Abl tirosina, bosutinib puede inhibir la señalización en las células de la LMC, que permite a las células crecer, sobrevivir y reproducirse.

Bosutinib está pasando por las fases de pruebas de drogas en los Estados Unidos necesarios para obtener finalmente la aprobación de la FDA. En el primer estudio, publicado en 2007, 69 pacientes con LMC o LLA cuyo cáncer es resistente a otros fármacos fueron tratados con bosutinib, que también se conoce como SKI606. Este estudio determinó la mejor dosis para la droga, que es de 500 mg. al día. Bosutinib se administra por vía oral.

La fase II implicó a 98 pacientes con LMC, muchos de los cuales se había convertido en resistentes a imatinib oa cualquiera de nilatib y dasatinib. 23 pacientes resistentes a imatinib presentaron una respuesta completa a bosutinib. La respuesta completa se define como un recuento sanguíneo normal. Estos 23 pacientes representaron el 74% de los pacientes resistentes a imatinib. Los investigadores fueron capaces de evaluar más a fondo un grupo de 36 pacientes a mirar sus cromosomas Filadelfia. De los 36, 15 tuvieron una respuesta importante; 12 de los 15 tuvieron una respuesta completa, lo que significa que ya no tenían el cromosoma Filadelfia.

De 8 de los pacientes resistentes a la segunda generación de inhibidores de la tirosina quinasa, 3 presentaron una respuesta completa con un recuento normal de la sangre, y 2 logran la ausencia del cromosoma Filadelfia.

Además del hecho de que bosutinib parece funcionar en los pacientes cuyo cáncer se ha vuelto resistente a otras terapias, sino que también causa efectos secundarios menos graves que las quinasas de tirosina otros.

Se cree que esto se deba a que los objetivos de la proteína específica en las células leucémicas y no en las células normales. Bosutinib es el único inhibidor de la cinasa demostrado que la meta CAMK2G, que está vinculado a la proliferación de células mieloides leucemia.

Pfizer Inc. (NYSE: PFE) anunció que está planeando presentaciones regulatorias de bosutinib en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) con base en los resultados del programa clínico para evaluar el compuesto en pacientes recién diagnosticados y tratados anteriormente. Estas presentaciones regulatorias están previstas para 2011.

image Bafetinib (INNO-406)  es un biodisponible por vía oral, racionalmente diseñado, doble Bcr-Abl y el inhibidor de la cinasa Lyn. Según un estudio publicado en la revista Blood (1 de diciembre de 2005), bafetinib es de 25 a 55 veces más potente que el imatinib in vitro, y por lo menos 10 veces tan eficaz como mesilato de imatinib en la supresión del crecimiento de los tumores teniendo Bcr-Abl . Bafetinib ha demostrado actividad en 12 de las 13 líneas celulares resistentes a imatinib.

Además de sus propiedades inhibitorias de Bcr-Abl, Bafetinib es un inhibidor potente y específico de la cinasa Lyn. Regulación al alza de la actividad de la quinasa Lyn es una causa bien reconocida de la resistencia a imatinib. Lyn activación de la quinasa también ha sido documentada en una variedad de tumores sólidos, incluyendo el cáncer de próstata.

CytRx anunció recientemente el inicio de dos ensayos de fase 2, una prueba de concepto de ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de bafetinib en pacientes con leucemia crónica de alto riesgo linfocítica de células B (LLC-B) y el cáncer de próstata avanzado, y un ensayo clínico de farmacocinética en pacientes con cáncer cerebral.

En noviembre de 2008, CytRx anunció que bafetinib demostrado respuestas clínicas en pacientes con LMC en fase I de dosis ensayo clínico realizado en pacientes con LMC y las leucemias otros que tienen una cierta mutación llamada el cromosoma Filadelfia (Ph +) y son intolerantes o resistentes a Gleevec y, en algunos casos, de segunda línea inhibidores de la tirosina quinasa, como el nilotinib dasatiniband). INNO-406 se ha concedido el estatus de medicamento huérfano para el tratamiento de cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) CML por la FDA.  CytRx tiene los derechos de bafetinib para todos los territorios excepto en Japón.

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MK - 0457  Inhibidor de la Aurora-Kinasa MK - 0457  Inhibidor de la Aurora-Kinasa en investigacióndesde 2007.  Con actividad in-vitro contra célulasqueexpresanmutaciones del gen BCR-ABL "wild-type" o mutadas de novo, incluyendo T315I pero Merck & Co Inc y Vertex Pharmaceuticals Inc anunciaron la suspención de  los testos clínicos de su especialidad para la leucemia MK-0457 (VX-680), luego de que un paciente demostrara problemas cardíacos serios asociados con el medicamento. La droga estaba en Fase II de desarrollo.  Reportes de casos aislados en pacientes con el clon T315I alcanzaron respuesta clínica con dosis que no se asociaron a toxicidad. 

image OMAPRO ? (mepesuccinate omacetaxine) Omapro ? (mepesuccinate Omacetaxine) es una molécula pequeña, primero en su clase que como agente único está siendo evaluado en ensayos clínicos en una amplia gama de enfermedades malignas hematológicas. Omapro tiene un nuevo modo de acción, e induce la apoptosis por inhibición de la síntesis de proteínas, sobre todo MCL-1. Como Omapro actúa con independencia de inhibidores de la tirosina quinasa, que puede tener ventajas terapéuticas para los pacientes que han desarrollado resistencia a la terapia de la tirosina kinasa inhibidor. Omapro se administra por vía subcutánea.

Están llevando a cabo ensayos clínicos dirigidos registro-en pacientes con LMC que han fracasado al tratamiento con imatinib y que tienen la mutación T315I. Estos pacientes, que están aumentando en número, no responden a la terapia TKI. Los datos presentados en ASH 2009 informó de las principales respuestas citogenéticas en el 41% de los pacientes en fase crónica, y hematológicos respuestas completas en el 86% de los pacientes en fase crónica. Omapro se ha concedido designación de fármaco huérfano por los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), así como el estado de la vía rápida por la FDA.  Además de este ensayo clínico dirigido al registro, los datos se presentó en la ASH de 2009, sobre un ensayo de fase 2 en pacientes con LMC que no han logrado múltiples terapias TKI.

ChemGenex estrategia de desarrollo es la búsqueda de la aprobación inicial de Omapro en T315I + LMC como agente único. También tenemos previsto desarrollar Omapro como agente único en pacientes multi-resistentes TKI LMC y como terapia de combinación con ITC en algunos pacientes con LMC. Oportunidades para el desarrollo y posible aprobación en los SMD, la leucemia mielógena aguda (LMA) y los tumores sólidos también se llevará a cabo.

Entrada en construcción

thomas mann


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Autor:
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tengolavida.blogspot.com
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