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Una esperanza para el alzheimer, el parkinson y males análogos: las neuronas nunca mueren, hoy se reparan

01/03/2010 19:56 0 Comentarios Lectura: ( palabras)

La creencia popular era que uno nacía pletórico de neuronas perdía millones al día y moría desprovisto de todas. Hoy la neurobiología dice lo contrario, las neuronas no se pierden se pueden renovar

El envejecimiento cerebral ha dejado de ser una fatalidad inexorable. Los científicos avanzan no a pasos sino a zancadas para abrirnos nuevas pistas por las que transitar para lograr una nueva juventud. Ya en años recientes se descubrió la increíble capacidad del cerebro para renovarse, mediante la producción de nuevas neuronas, reparación de las dañadas, estimulación y mantenimiento de todas. Parece una tontería pero el canto del canario es el que abrió todas esas posibilidades. Un científico observó que su canto variaba e incluso mejoraba con el paso de los años y era asimismo muy diferente cada año. Analizando el cerebro del "Serinus Canaria", los científicos observaron que las neuronas del centro vocal superior, que son las que controlan el canto se volatilizaban en otoño para ser remplazadas por una nueva generación de neuronas en la primavera siguiente. Consiguieron que un artista y médico, plasmara en un dibujo a colores o infografía el fenómeno que les permitiera explicarlo a sus colegas.

Desde los años 1960, las evidencias de que se podían formar nuevas neuronas después de la edad temprana e incluso durante la edad adulta, cambiaron por completo viejas escuelas. Dichas evidencias se hicieron en base a las observaciones que ya hemos mencionado con el canto de los canarios. Era los años 1980 y la adquisición y la producción del canto aprendido fueron objeto de muchos y muy lentos estudios pero las observaciones fueron recibidas con escepticismo. Y de allí el poco eco.

Todo eso les desalentó. Hasta que quince años después otros científicos trabajando esta vez con ratones, observaron que la materia gris del animal se regeneraba con un entrenamiento en laberinto y se repitió el experimento y comprobaron que se renovaba de generación en generación y que al contrario de otras células del cuerpo, en el humano las neuronas con que se nace son incapaces de renovarse y sin embargo en el cerebro animal, era posible la formación de nuevas células nerviosas.

En 1996 se experimentó con primates en la Universidad de Princeton: allí Elizabeth Gould y su equipo informaron haber observado la neurogénesis (formación de nuevas neuronas) en dos zonas del cerebro: el hipocampo y los bulbos olfativos, en monos adultos. Fred Gage neurobiólogo de la Universidad de California, en San Diego, franqueó la línea decisiva en el hombre: demostró que en el “gyrus” dentellado de cerebros de adultos se observaban nuevas neuronas producidas a partir de células cepa. Y, contra todo pronóstico, el fenómeno era posible en cualquier época de la vida.

Un descubrimiento capital, inimaginable. Si el cerebro produce naturalmente células nerviosas, es, pues, capaz de regenerarse. Cayó por tierra el dogma del declive inexorable de la población neuronal. Hasta ahora se presumía máximo y maduro. El dogma era todavía más inquietante con la creencia de que el ser humano pierde cada día cientos de miles de neuronas. En esa perspectiva, el envejecimiento se aparecía como una fatalidad inevitable, que entrañaba casi mecánicamente, con la edad dificultades de concentración, de atención, pérdida de memoria y enfermedades neurodegenerativas.

El cerebro es "terra incógnita" (tierra desconocida). Esa materia gris, surcada o enmarañada por cientos de millones de conexiones-bajo la forma de señales eléctricas o químicas en movimiento constante, está todavía lejos de haber sido totalmente explorada. Y de haberse descubierto todos sus secretos. Se sabe más sobre los planetas de nuestro sistema solar, dicen los expertos, que sobre esa extraordinaria máquina que nos permite ver, entender, hablar, pensar, recordar, imaginar y amar.

En el estado actual de nuestros conocimientos, explica el profesor Agid, neurólogo de la Pitié-Salpetriere y director científico del Instituto del cerebro y de la médula espinal, no hay nada que pruebe que las células nerviosas mueran con el paso del tiempo. Más bien permanecen intactas, aunque se desvisten progresivamente y pierden parte de sus conexiones. Eso tiene como consecuencias limitar las informaciones que circulan y debilitar sus funciones que fluyen. No obstante, los científicos se han apercibido que la neurona, aún con el envejecimiento sabe defenderse. Sobrevive de un combate entre el debilitamiento y su vitalidad.

Dotadas de cierta plasticidad está lejos de ser pasiva, se adapta, aumentando o reduciendo su funcionamiento según las necesidades, cuanto más densas sean tanto más favorecerán la neurogénesis del cerebro. Por el contrario, un medio ambiente pobre en estímulos y contactos sociales, la reduce. "Así se ha demostrado en ratones aislados en una jaula individual que fueron capaces de producir menos neuronas que los mismos animales, en buenas condiciones con contactos sociales normales” explica Pierre-Marie Lledo jefe de la unidad de "Percepción y memoria" en el instituto Pasteur. Igualmente el ejercicio físico es un buen acicate para esa regeneración, ya que el organismo secreta insulina que, por un efecto dominó, induce a la creación de nuevas neuronas, mientras que una vida sedentaria estorba a la producción neuronal.

El cerebro está dotado de substancias biológicas naturales, llamadas factores tróficos o factores de crecimiento, implicados en el desarrollo de células nerviosas. Esas substancias son esenciales porque permiten tanto al niño como al adulto aprender a lo largo de toda su vida. Uno de los desafíos de la investigación biomédica es poner a punto las moléculas que favorezcan el desarrollo de las conexiones."Estas nuevas neuronas nos ayudan a adaptarnos en un mundo cambiante"-insiste el profesor Lledo. Cuando esa fuente de juventud se agota, el individuo pierde sus referencias. Si logramos estimular la neurogénesis, podremos mejorar el estado cerebral propio, y asegurar el mejor funcionamiento perceptivo y amnésico".

Los investigadores se interrogan sobre el papel de las células gliales

Las Células gliales (provistas de largas prolongaciones ramificadas) juegan un papel capital en los descubrimientos que estamos tocando en este reportaje. Estos son los primeros pasos hacia un campo de aplicación médica con el fin de regenerar y reparar los tejidos dañados y tratar de remplazar las células nerviosas deficientes. ¿Cómo?. Ayudándose de estrategias terapéuticas innovadoras, como la terapia celular o la terapia génica o más todavía utilizando sistemas de estimulación eléctrica, con el fin de activar la producción de nuevas neuronas. En suma, los investigadores acarician la esperanza de tratar las consecuencia y efectos de traumatismos craneales, accidentes basculares cerebrales, e incluso las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson o de Alzheimer...

Teniendo en cuenta que esas nuevas neuronas tienen la capacidad de moverse en el cerebro, de cumplir su objetivo y de integrarse en las redes que les acogen, “hemos descubierto una nueva molécula, la tenascina, que desempeña el papel de poderosa fuerza atractiva” -explica el profesor Lledo. “La hemos reintroducido en una región del cerebro, el estratio, y para nuestra gran sorpresa las nuevas neuronas colonizaban e integraban esa zona"

Estamos lejos de la utopía, porque el camino a recorrer es todavía muy largo antes de cualquier aplicación médica. “En efecto, modera el Profesor Agid, pues muchas de nuestras interrogantes quedan sin respuesta. Ignoramos si estas nuevas neuronas tienen una función o si son capaces de ser manipuladas para asumir la misión que se les asigne". Otros parámetros pueden intervenir. Si bien los neurobiólogos se han concentrado durante mucho tiempo sobre las neuronas, se interrogan hoy sobre el papel de las células gliales, que les alimentan y protegen “Son de cinco a diez veces más numerosas que las células nerviosas, subraya el Profesor Agid. La lombriz está dotada de una célula glial por cada cinco neuronas, mientras que el hombre dispone de diez células gliales por una neurona. Sabemos que se activan para regenerarlas, pero ignoramos todavía su capacidad de mejorarlas y desarrollarlas”.

En el cerebro todo o casi todo está por explorar. Es por eso que la inauguración en Paris de un Instituto del cerebro y de la Medula Espinal se anuncia como un acontecimiento y una esperanza. Se trata de una experiencia piloto ya que los experiencias clínicas fundamentales sobre el cerebro serán compartidas con todos los entes internacionales y en el mismo plano entre pacientes, investigadores y médicos. Un desafío para Europa que puede situar al continente a la cabeza de las neurociencias.

Se estudian estrategias de futuro con la ambición de curar el cerebro, remplazando las neuronas

Con ese fin los investigadores como el doctor americano Dwaine Emerich "los intentos en ese campo de transportar los medicamentos directamente al cerebro-por ejemplo-tropiezan con grandes obstáculos. Y lo explica: “la mayoría de los medicamentos potencialmente neuroprotectores son inactivos después de una administración sistemática, porque una barrera, llamada hemato-encefálica, les impide penetrar en el cerebro” ¿La solución?. Los biomateriales adaptados a la interacción con los sistemas biológicos. Se conocen muchos. Los más conocidos son los liposomas, esferas de grasa que pueden contener el medicamento y protegerlo así de las degradaciones en el seno del organismo. Las nanoesferas se presentan por el contrario como polímeros sólidos guardando la substancia deseada en el seno de su matriz. Las nanocápsulas presentan una cavidad interior donde se instala a la droga.

Más complejos los dendrimeros llevan muchas ramificaciones susceptibles de asegurar funciones muy diversas. Las micelas son esferas organizadas de tal manera que su parte externa es hidrófoba en medio acuoso e hidrófila en un medio lípido: son útiles para encapsular los medicamentos no solubles en el agua que se quiere introducir en la sangre.

Se pueden incluso encapsular células en un dispositivo poroso que deja pasar las substancias que producen pero impiden a los mecanismos de defensa una reacción para rechazarlos. Desde ahora ya se conocen muchas técnicas de ese tipo que se utilizan en el cuadro de ensayos terapéuticos contra diversas enfermedades del sistema nervioso, como la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntinton o el dolor crónico. Esos microdispositivos son caballos de Troya que viajan enmascarados hasta el blanco.

La regeneración de las células-cepa, que permiten la regeneración de las neuronas

La aptitud natural de las células cepa de facilitar la regeneración de dichas células hace de ellas maravillosas auxiliares de la medicina. Aunque no diferenciadas todavía, pueden tener destinos diversos y permitir así la regeneración. Se sabe ya que existen en el cerebro humano adulto. Se puede esperar estimularlas pero también un día transplantarlas. ¿Pero cómo conseguirlas? En la América de Bush esto levantó polémica en u concepto religioso, hipócrita o no. Porque las células cepa más funcionales son las llamadas ES por las siglas de "Embrionic Stem Cells", es decir que provienen del embrión humano. Y su utilización provocó prohibiciones en esos días.

Pero existe ya otra vía de obtención de las células cepa, aparte de las ES. Se trata de las células cepa pluripotenciales inducidas. Su revolución se remonta al 2007. Se las debemos a uno de esos raros hombres seguro de obtener el premio Nobel en el plazo más breve plazo: el japonés Shinya Yamanaka. Este gigante de la biología celular, que según sus propias palabras, "no tenía ningún talento para la cirugía y que de "de todas maneras la cirugía no cura de verdad ninguna enfermedad". Después de haber transferido genes a los ratones, tomó conciencia de la eficacia de las manipulaciones genéticas.

"Ningún medicamento podía conseguir tales milagros". Tras una breve estancia en San Francisco, su proyecto tomó forma. La idea no era nueva. Se encuentra en el fondo mismo de las técnicas de clonage, que permitió el nacimiento de la oveja Dolly. Se trata de manera que las células quieran aceptar convertirse en totuipotentes. Eso funcionó en el caso de Dolly, pero sin que se sepa cómo. Lo cual quiere decir que hay que contentarse con un éxito debido al azar y de un triunfo tras centenares de intentos. Difícilmente practicable en el ser humano. El genial Yamanaka atacó el problema a nivel molecular. Seleccionó 24 genes candidatos susceptibles de permitir una reprogramación. Modesto hoy aún dice:"era algo así como comprar un billete de lotería, pero teniendo la oportunidad de recuperar el billete". Al cabo de su triatlon científico, Yamanaka sacó cuatro genes ganadores: Oct-3/4, Sox, Klf4 y c-Myc, que se codifican por factores de transcripción, es decir moléculas susceptibles de activar genes. Integrando esos genes en moléculas les hizo volver al estado de células cepa. Y así creó Los IPS.

Este extraordinario descubrimiento animó el mundo biológico de que todo o casi era posible, incluidos estudios del cerebro. Investigadores de la universidad de Nueva York y de Boston consiguieron deducir la formación de los iPS a partir de células de la piel de una mujer de 82 años, víctima de una grave enfermedad neurológica: la esclerosis lateral amiotrófica. A partir de eso han creado nuevas neuronas responsables de la motricidad, las cuales son precisamente destruidas por la enfermedad de la anciana citada. Como se trataba de las propias células de una paciente, no había el menor temor de que hubiera rechazo y que el injerto sea echado para atrás. La esperanza de tal hallazgo es inmensa. Pero los temores subsisten, como lo recordaba el Dr. Robert Brown, especialista de Boston, "Con técnicas que utilicen retrovirus para reprogramas las células, hay que preguntarse si no existe el riesgo de del desarrollo de un tumor".

El invento de la implantación de nuevos genes proviene de la observación del humano de pájaros como el canario. He ahí que los sabios aprenden

Manipular e introducir buenos genes, la medicina ideal, pero los riesgos hay que vencerlos

En teoría esa es la vía ideal, la medicina última. La utilización del gen como medicamento. En la práctica es obviamente más complicado, sin que dejemos de recordar, que puede ver el gran milagro. Veamos: los principios de la terapia génica están bien controlados y dominados. Se sabe aislar un gen y colocarlo en un vector, del cual el virus del cual se ha eliminado la parte tóxica para colocar en vez la que debe ayudar a curarnos. La experiencia animal prueba que una vez administrado a al receptor, el gen funciona. En el hombre, se temen perturbaciones del material genético del receptor, en especial la formación de un cáncer: Hace falta asimismo eliminar el riesgo de un rechazo. Y por eso los progresos son tan lentos.

Pero los muchos éxitos ya obtenidos han relanzado el seguir por esta vía. Los más espectaculares conciernen a la retina del ojo, una prolongación del cerebro. Hace apenas unas semanas se ha logrado el gen de la opsina humana en la retina de monos incapaces de ver el azul-verde y el rojo-violeta. El resultado es que los monos ven ahora como nosotros en tres colores. Desde luego esta manipulación genética se puede aplicar al hombre. Es lo que ha hecho, Jean Bennett, un oftalmólogo de Filadelfia, a fin de tratar otra enfermedad hereditaria: la amarosis de Leber. Después de haber recibido implantes intraretinarios del gen que les faltaban, los niños y adultos tratados han recuperado la visión. Un equipo de neurocirujanos dirigidos por Stehanie Psalfi, del Hospital de Créteil (Francia) está dedicado a la enfermedad de Parkinson. Esta patología del envejecimiento se caracteriza por la muerte de neuronas en ciertas partes del cerebro, con la consecuencia de una falta de una molécula química esencial: la dopamina.

Los medicamentos actuales consisten en administrar substancias que imiten la dopamina. En su ensayo de terapia génica, Stephane Psalfi y sus colegas han administrado, directamente en la parte enferma del cerebro, no un gen implicado en la síntesis de dopamina, sino tres.

Iniciada esta forma de terapia está hasta ahora dando resultados satisfactorios. Por otra parte un antiguo discípulo de red Gage, Mark Tuswzynski, ha emprendido una terapia génica de la enfermedad de Alzheimer inyectando a los enfermos un gen codificado del factor del crecimiento de los nervios. No se tienen resultados definitivos de estas incursiones en las enfermedades de degenerativas cerebrales. Pero los métodos se afinan y los conocimientos progresan.

Nuevos genes nuevas esperanzas para el Alzheimer

- Dos grupos de científicos, uno en el Reino Unido y otro en Francia, han dado un "gran paso adelante" en la investigación del Alzheimer al identificar tres nuevos genes relacionados con este mal, lo que podría reducir en el futuro en hasta un 20 por ciento las tasas de incidencia esta enfermedad.

Julie Williams, profesora de la Universidad de Cardiff (Gales), que estuvo al frente del equipo investigador en el Reino Unido, afirmó tras la publicación de la investigación en la revista científica "Nature genetics" que se trata "del mayor avance logrado en la investigación del Alzheimer en los últimos 15 años".

Los investigadores cifran el potencial de este hallazgo y aseguran que neutralizando la actividad de estos genes se podrían prevenir en un país como el Reino Unido (con una población de 61 millones de personas) 100.000 nuevos casos al año de la variante más habitual del Alzheimer, la que se sufre en edad avanzada.

El Alzheimer, enfermedad para el que no hay un tratamiento eficaz, aunque las nuevas manipulaciones genéticas han traído esperanzas es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta a través de un deterioro cognitivo y de trastorno de la conducta, a causa de la muerte de las neuronas y de la atrofia del cerebro. Pero los nuevos genes pueden cambiar la situación a mejor.

Según los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el 0, 379 por ciento de la población mundial padecía demencia en 2005, un mal que aumentará a un 0, 441 por ciento en 2015 y a un 0, 556 por ciento en 2030, a medida que envejezca la población.

La identificación de los citados tres genes es la primera de la que se da cuenta desde 1993, año en el que una forma mutante de un gen llamado APOE fue responsabilizado de un 25 por ciento de los casos de la enfermedad de Alzheimer diagnosticados.

Dos de estos tres nuevos genes, denominados clusterina (o CLU) y PICALM, fueron identificados por el equipo británico, y el tercero, denominado receptor complementario 1 (o CR1), por el equipo francés.

El gen clusterina es conocido por su variada propiedad protectora del cerebro y, al igual que el APOE, ayuda al cerebro a deshacerse de los amiloides, una proteína potencialmente destructiva.

La novedad es que, según este estudio, también ayuda a reducir las inflamaciones dañinas en el cerebro causadas por una excesiva respuesta del sistema inmunitario, función que comparte con la CR1.

Los científicos creen que la inflamación cerebral puede jugar un papel mucho más importante en el desarrollo del Alzheimer de lo que se pensaba hasta ahora, por lo que poder interactuar con estos genes abre la puerta a tratamientos farmacológicos nuevos y más eficaces.

Williams añadió que el hecho de constatar el papel principal que juega la inflamación en el desarrollo de la enfermedad supone que tratar el Alzheimer con medicamentos anti-inflamatorios de uso común como el paracetamol o el ibuprofeno puede tener efectos positivos.

El tercer gen identificado, el PICALM, está relacionado con el transporte de moléculas hacia las células nerviosas -y dentro de ellas- y con el funcionamiento de la sinapsis, el proceso de conexiones neuronales que ayudan a formar la memoria del individuo. Tener determinadas versiones de estos genes incrementa entre un 10 y un 15 por ciento el riesgo de padece Alzheimer.

Rebecca Wood, presidenta del Fondo de Investigación del Alzheimer del Reino Unido (ONG que financió parcialmente el estudio británico), manifestó que este descubrimiento genético "es un salto adelante en la investigación sobre la demencia". "En un momento en el que todavía tenemos que encontrar la manera de detener esta afección devastadora, este avance probablemente suscitará nuevas ideas y colaboraciones en la carrera para encontrar una cura", destacó Wood.

El estudio británico fue la mayor investigación sobre el Alzheimer que se ha realizado hasta la fecha, con el seguimiento del ADN de más de 16.000 personas durante dos años, y el análisis de un millón de variaciones del código genético asociadas con este mal.

La profesora Williams insistió en declaraciones a los medios que estos hallazgos "son significativos y concluyentes", e indicó que "si fuéramos capaces de eliminar los efectos perjudiciales de estos genes mediante tratamientos podríamos reducir el porcentaje de genes desarrollando el Alzheimer en un 20 por ciento".

Pese a la importancia del descubrimiento "la caza para identificar las causas genéticas" del Alzheimer (responsables de entre el 60 y el 80 por ciento de los casos) continúa, aseguró Williams, quien adelantó que la idea es seguir por esta camino con una futura investigación que implicará a unas 60.000 personas.


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