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Los nuevos agentes para tratar la insuficiencia CML TKI Post

23/06/2011 13:03 0 Comentarios Lectura: ( palabras)

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Los nuevos agentes para tratar la insuficiencia CML Múltiples estrategias para superar el fracaso TKI están bajo investigación.  Error de línea de imatinib, nilotinib y dasatinib son aprobados por la FDA y siguen mostrando una eficacia sostenida, con casi la mitad de los pacientes con insuficiencia imatinib ser capaz de lograr una CCyR17-18.  Sin embargo, en pacientes en los que el imatinib ha fracasado debido a la presencia de la mutación T315I y en pacientes que han fracasado dos ITC, no hay opciones estándar disponibles en la actualidad.  Para estos pacientes, los agentes se están desarrollando nuevos y los primeros resultados parecen prometedores.

Ponatinib (AP24534) Ponatinib es uno de los agentes más prometedores para el tratamiento de la mutación T315I.  Ponatinib es disponible por vía oral multi-TKI diseñados con un enfoque basado en la estructura como una pan-BCR-ABL inhibitor19.  Ponatinib potentemente inhibe la actividad enzimática de BCR-ABL-T315I, la enzima nativa, y todos los mutantes ensayados.  También previene la aparición de mutantes resistentes a concentraciones de 40 nM.  En una fase de un ensayo clínico de AP24534 a dosis 2-60 mg en 60 pacientes con LMC (44 con parálisis cerebral, 7 y 9 AP BP), la respuesta hematológica completa (RHC) se ha logrado o mantenido en el 95% de los pacientes tratados en el PP  , las respuestas hematológicas mayores se lograron también en el 35% de los pacientes tratados en etapas avanzadas de la disease19.  Más importante aún, el 25 de 38 (66%) de los pacientes evaluables tratados en el PP logró una RCM, entre ellos 20 (53%) RCC. Todos los 9 pacientes con mutaciones en T315I CP alcanzado RCM con 89% de ellos alcanzar RCC.  Los eventos adversos más comunes relacionados con las drogas fueron elevaciones de la lipasa y amilasa en una dosis de 60 mg al día. Trombocitopenia de grado 3 ó 4 en un 9% de los pacientes, sin neutropenia de grado 3-4 relacionada con las drogas.  Actualmente, nuestra institución es la prueba de Ponatinib en una fase II, estudio multinacional se centra en los pacientes que han fracasado dasatinib o nilotinib terapias incluyendo un subgrupo de pacientes con la mutación T315I.

DCC-2036 Mientras que la segunda generación dasatinib inhibidores de BCR-ABL y nilotinib inhiben muchas mutaciones resistentes a imatinib, ninguno de los fármacos es eficaz contra la mutación T315I.  DCC-2036 es un nuevo inhibidor de la tirosina quinasa que supere la resistencia a imatinib al unirse a un dominio diferente en la proteína BCR-ABL evitando así la interacción con las regiones mutado más comúnmente asociado con la resistencia.  DCC-2036 retuvieron la potencia total contra la quinasa mutante T315I en estudios preclínicos, por lo que garantiza que las pruebas en pacientes que han fracasado antes de terapias TKI o que tienen la mutación T315I y son diagnosticados de LLA Ph + LMC o LLA Ph +.  DCC-2036 también es activo contra de tipo salvaje BCR-ABL y otros mutantes comúnmente vistos después de imatinib failure20.  Los primeros resultados de nuestro ensayo clínico de fase I de DCC-2036 sugieren evidencia de beneficio clínico.

INCB018424 Anomalías de la cinasa Janus (JAK) la función se han asociado con una serie de trastornos hematológicos.  Por ejemplo, las translocaciones cromosómicas que resulta en Tel-JAK2 construcciones conducen a la activación constitutiva de STAT5, la proliferación celular de IL-3-independiente, y leucemia.  La translocación t (9; 12) (p24; p13) da como resultado la fusión de la región catalítica de la quinasa JAK2 con el factor de transcripción TEL generar la constitutivamente activa TEL-JAK2. Del mismo modo, la infección por virus oncogénicos como el tipo I de células T humanas del virus linfotrópico y Abelson virus de la leucemia murina resulta en una mayor actividad de la quinasa de JAK, posiblemente, dar cuenta de su potencial de provocar leucemia. Anomalías de las vías JAK-STAT se han descrito en una variedad de leucemias, y su inhibición puede ser una meta para la terapia de la leucemia.  Los informes recientes sugieren que la activación de JAK2 es fundamental en el mantenimiento de las células madre leucémicas en la LMC. INCB018424 fosfato es un inhibidor de la JAK que se está desarrollando actualmente para el tratamiento de mieloproliferativos disorders21.  Nuestro estudio es examinar el papel potencial de esta droga en la LMC.  Los pacientes con LMC que son resistentes al menos a dos ITC y no tienen estándares de la célula madre opción de trasplante son elegibles, así como los pacientes con recaída o refractaria LMC en crisis blástica.

Inhibidores de erizo Amplias pruebas ha sido desarrollado para una función de Hedgehog (HH) de señalización, incluyendo la proteína transmembrana alisado (SMO), en el mantenimiento y la proliferación de CML células madre.  Usando una variedad de modelos, la activación de Smo se demostró en la Bcr-Abl + células, y su proliferación ha demostrado ser más dependientes de Smo que la de madre hematopoyéticas normales cells22.  A la inversa, la inhibición de la señalización HH reducción de auto-renovación in vitro, in vivo, y en modelos murinos retrasplante. Además, la reducción de las células madre (que se define como progenitores clonales en desarrollo durante el cultivo a largo plazo) por la inhibición Smo se demostró en pacientes LMC samples22.  Recientemente, la importancia de la señalización Smo en función de las células madre de la LMC era independiente demonstrated23; expresión constitutiva Smo aumento mientras que la delección condicional redujo esta población.  En un estudio preclínico recientes, la combinación de nilotinib más el inhibidor LDE225 Smo se informó a proporcionar la inhibición supra-aditiva de primitivas CML madre cells24.  Así, la combinación con un inhibidor de TKI HH ofrece una importante oportunidad para curar potencialmente pacientes con LMC.  La combinación secuencial de inhibidor TKI y HH está prevista en nuestra institución para los pacientes con enfermedad residual mínima y / o respuesta subóptima a TKI.  En estos momentos estamos llevando a cabo un estudio de fase I del inhibidor de erizo PF-04449913 para los pacientes con LMC (y otras enfermedades malignas hematológicas) que ha fracasado la terapia previa.  La primera parte del estudio de las pruebas de este agente por sí mismo.  En la segunda parte del estudio, vamos a combinar este agente con un inhibidor de la tirosina quinasa Sin autorización Traducción del original New Agents to Treat CML Post TKI Failure © 2011 The University of Texas MD Anderson Cancer Center


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Autor:
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Fuente:
tengolavida.blogspot.com
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